Statistical methods for the analysis of microbiome compositional data in HIV studies

Abstract

El microbioma humano participa en muchas funciones esenciales como la digestión de alimentos y el mantenimiento del sistema inmunitario. Alteraciones en su composición pueden afectar a la salud del individuo, habiendo sido relacionados cambios en el microbioma con enfermedades tales como obesidad, asma, cáncer o enfermedades cardiovasculares entre otras. Esta tesis está centrada en el estudio de la relación entre el microbioma intestinal y la infección por VIH. Este interés surge debido al importante daño que el VIH produce sobre el epitelio intestinal, el cuál contiene la mayor parte del sistema inmunitario. Debido a este daño, los pacientes infectados por VIH presentan una inflamación sistémica y crónica, responsable del incremento del riesgo de padecer enfermedades no relacionadas directamente con el SIDA. Así pues, resulta importante entender las alteraciones en el microbioma intestinal asociadas a la infección y patogénesis del VIH. El análisis de los datos de microbioma resulta todo un desafio desde el punto de vista estadístico. Dado que los datos de abundancia del microbioma se obtienen por técnicas de secuenciación del ADN, el número total de reads por muestra viene limitado por el número máximo de secuencias que puede proporcionar el secuenciador. Esta limitación en el número de reads genera fuertes dependencias entre las abundancias de las diferentes taxas y define la naturaleza composicional de este tipo de datos. Este hecho supone que los valores de abundancia no son informativos en sí mismos, sino que la información la proporcionan realmente los ratios entre distintas componentes. De ignorar la composicionalidad de los datos de abundancia microbiana, los resultados obtenidos pueden ser confusos e incoherentes. Así, pueden aparecer correlaciones espurias, incoherencias subcomposicionales o incluso un incremento de los falsos positivos a la hora de definir las diferencias entre distintos grupos de individuos. En este contexto, presentamos dos nuevas propuestas para el estudio del microbioma que preservan los principios del análisis de datos composicionales: los algoritmos MiRKAT-CoDA (ponderada y sin ponderar) y selbal.

El algoritmo MiRKAT-CoDA es un método basado en distancias que permite evaluar si existe una asociación global entre la composición microbiana y una variable respuesta de interés. Este método es una extensión de la Kernel machine regression dentro del ámbito del análisis de datos composicionales, considerando una distancia subcomposicionalmente dominante como es la distancia de Atichison. La versión ponderada de MiRKAT- CoDA proporciona para cada variable un valor que mide la contribución de cada una de las taxas en la asociación global con la variable respuesta.

Por otra parte, el algoritmo selbal es una nueva propuesta focalizada en la identificación de firmas microbianas asociadas a una variable de interés. El método es novedoso debido a que en lugar de definir la firma microbiana como una combinación lineal de un conjunto de variables, se define como un balance entre dos grupos de taxas, una noción matemática que preserva los principios del análisis de datos composiconales. En resumen, las mayores aportaciones de esta tesis son dos estrategias metodológicas diferentes: MiRKAT-CoDA (ponderada y sin ponderar) y selbal. Estas propuestas resultan útiles para evaluar la asociación entre microbioma y variable respuesta así como identifiar firmas microbianas, respectivamente. Además, los resultados de esta tesis han contribuido al avance en el estudio del papel que desempeña el microbioma intestinal en la infección por VIH.