Estudi del mecanisme d’acció de Yondelis ® a nivell molecular

Abstract

Trabectedin (ecteinascidina 743/ET-743), anomenat comercialment Yondelis, és un compost químic actualment aprovat en casi 80 països que s’utilitza com a fàrmac quimioteràpic pel tractament de sarcoma de teixit tous (STT) i càncer d’ovari. Els mecanismes d’acció d’aquest fàrmac s’han atribuït a la capacitat d’interaccionar amb el solc menor del DNA provocant així una cascada d’esdeveniments que afecten els processos de transcripció, replicació i reparació del DNA. El present treball està enfocat en l’estudi detallat dels mecanismes d’acció del fàrmac d’interès, que fins el dia d’avui segueixen sense investigar-se. Es pretén determinar les vies moleculars per les quals Yondelis altera les cèl·lules i indueix l’apoptosi. Al llarg de l’estudi es demostra que el compost provoca alteracions de la concentració intracel·lular del catió calci a diferents dosis. Addicionalment, es mostra la ineficàcia de Yondelis sobre la línia cel·lular A549 (adenocarcinoma de pulmó humà) per produir la mort cel·lular en els cultius tractats amb dosis terapèutiques i també, que la utilització d’antagonistes dels receptors NMDA que bloquegen l’entrada del Ca2+ extracel·lular reverteixen l’apoptosi induïda per Yondelis. Els resultats obtinguts suggereixen que el Ca2+ i els seus canals iònics són claus en les propietats proapoptòtiques del fàrmac d’interès i que la seva concentració és dependent de les dosis de fàrmac administrades. A més, l’eficàcia del fàrmac és veu qüestionada per les limitacions antiproliferatives en determinades dosis i paral·lelament, per l’augment del cicle cel·lular. Comprendre i conèixer quins són realment els mecanismes d’acció del fàrmac és crucial per esbrinar els efectes secundaris que pot causar, determinar en quines dosis i en quins tipus de tumors es pot aplicar i quins pacients són bons candidats per beneficiar-se dels seus efectes.