Development of E3-Independent protac molecules

Abstract

This project proposes to generate a new type of PROTAC molecules that can act independently of E3-ubiquitin ligases. The idea is to bind a target protein, which we want to degrade, directly to the proteasome. This is a major methodological difference as conventional PROTACs bind the target protein to an E3. The new PROTAC methodology we are developing avoids ubiquitination, therefore, it does not depend on the availability of E3 or ubiquitin in the cell where PROTAC acts. This project, developed in collaboration with the Research Unit on Bioactive Molecules (RUBAM), of the Institute of Advanced Chemistry of Catalonia (IQAC-CSIC), seeks a future application in the field of pharmacology, as they can completely inactivate key proteins in multiple pathologies. Specifically, this project has focused on the expression of the VHL target protein and the phenotypic analysis of the functionality of the USP14 26S proteasome.

Aquest projecte proposa generar un nou tipus de molècula PROTAC que poden actuar de manera independent de l'enzim E3 ubiquitina lligasa. La idea consisteix a unir una proteïna, que volem degradar, directament al proteosoma. Aquest fet, suposa una gran diferencia metodològica, ja que els PROTAC convencional uneixen la proteína a una E3. La nova metodologia de PROTAC que hem estat desenvolupant evita l'ubiqüitinació, i per tant no depèn de la disponibilitat d'E3 o ubiquitina a la cèl·lula on actua el PROTAC. Aquest projecte, desenvolupat en col·laboració amb la Unitat de Recerca en Molècules Bioactives (RUBAM), de l'Institut de Química Avançada de Catalunya (IQAC-CSIC), busca una futura aplicació en el camp de la farmacologia, ja que poden inactivar completament proteïnes clau en múltiples patologies. Específicament, aquest projecte s'ha centrat en l'expressió de la proteïna VHL i en l'anàlisi fenotípic de la funcionalitat del proteasoma 26S amb USP14.