Aproximació computacional als processos de senescència en càncer de pulmó

Abstract

Entre els diferents tipus de càncers, el de pulmó és dels que provoca major mortalitat a escala mundial. Això es deu a diferents causes, però la primordial és la ineficiència en la seva detecció primerenca i el fracàs del tractament. El meu projecte s’ha centrat en l’estudi de la senescència cel·lular en el context del càncer de pulmó. La senescència cel·lular és el procés pel qual les cèl·lules deixen de dividir-se. Ara bé, encara que no es divideixin, les cèl·lules es mantenen metabòlicament actives i usualment adopten un fenotip immunogènic que consisteix en la secreció d’agents proinflamatoris (conegut com a SASP, senescence-associated secretory phenotype, en anglès), senyals de supervivència i activitat ß-galactosidasa. Això, a més de l’augment en l’expressió de proteïnes implicades en el cicle cel·lular com p16, p21 i p53, són biomarcadors de senescència cel·lular. En càncer de pulmó existeixen evidències de la presència de cèl·lules senescents en dos contexts diferents: (1) en lesions primàries precanceroses, on les cèl·lules del pulmó esdevenen senescents en resposta a un estrès derivat de l’activació o sobreexpressió d’un oncogen, com ara K-Ras. (2) durant el tractament amb quimioteràpia en pacients amb tumors pulmonars avançats, on les cèl·lules tumorals esdevenen senescents en resposta a un dany en l’ADN com a resultat de l’acció del fàrmac administrat (normalment, Cisplatí o Carboplatí en combinació amb Docetaxel o Taxol). El principal problema amb la inducció de senescència és que hi ha evidències que quan aquestes cèl·lules s’acumulen poden tenir efectes secundaris adversos i perjudicials en el teixit. Per exemple, alguns estudis demostren que la presència de cèl·lules senescents pot resultar en inflamació crònica, evasió del sistema immunitari i fins i tot, pot promoure la tumorigènesi a través dels factors que secreten a l’exterior (SASP). En la meva estada de pràctiques externes al laboratori del Dr. Muñoz-Espín a la Universitat de Cambridge l’estiu de l’any 2019, vaig demostrar que quan les cèl·lules tumorals i fibroblàstiques de pulmó de ratolí són tractades amb Cisplatí, esdevenen en un tipus de senescència que a través del SASP, augmenta els nivells de proliferació, migració i creixement cel·lular tant de fibroblasts com de cèl·lules tumorals. Això pot indicar que el tractament amb els fàrmacs que s’acostumen a fer servir per a la quimioteràpia de càncer de pulmó, resulta en la inducció de senescència, denotant així que pot tenir efectes protumorigènics en altres cèl·lules, el que podria portar a una recaiguda o a la fallida del tractament. Partint d’aquests resultats experimentals previs, en aquest treball ens plantegem l’estudi d’una signatura de senescència en càncer de pulmó i la seva implicació en diferents processos tumorals. D’una banda, s’han analitzat dades de pacients amb càncer de pulmó i s’ha estudiat l’associació dels marcadors de senescència amb variables clíniques com la supervivència, la quimioteràpia aplicada i l’estadi del tumor. Paral·lelament, amb mostres de ratolí, s’han comparat els perfils de senescència entre lesions primerenques o ‘hiperplàstiques’ amb lesions de tumors avançats o ‘full-blown adenocarcinoma’ en càncer de pulmó de ratolí per determinar si les pautes d’expressió gènica dels tumors primerencs presenten una signatura de senescència cel·lular. Per a dur a terme aquest treball es va recórrer a dades genòmiques recollides en diferents bases de dades públiques (TCGA i GEO), sobre les que es va realitzar una anàlisi d’aproximació computacional, mitjançant l’ús del llenguatge de programació R. Els Scripts pertinents contenint tots els codis emprats durant les anàlisis d’aquest estudi es van penjar a un repositori de GitHub, els podeu recórrer amb el següent enllaç: “https://github.com/georginafp/Senescence_lung_cancer”. En aquest hi trobareu un breu resum dels objectius del projecte i en una carpeta anomenada ‘Src’ hi trobareu els Scripts, els quals a més, estan implementats amb ‘hashtags’ amb el fi de facilitar l’enteniment de cada codi. En dur a terme aquest estudi, s’han obtingut evidències que existeixen diferències significatives en l’àmbit d’expressió en molts processos biològics i de senyalització entre els grups analitzats. Finalment, es conclou que no hi ha evidència d’una signatura de senescència en pacients tractats amb quimioteràpia ni en lesions primerenques, rebutjant així la nostra hipòtesi experimental.