Estudi per la determinació dels protocols a seguir per el anàlisis de reactivitat per a compostos d’unió covalent

Abstract

Els compostos d’inhibició per unió covalent (TIC) són fàrmacs amb un gran potencial a la industria farmacèutica (IF), per la seva gran selectivitat i l’alta afinitat amb la diana. Aquest tipus de compostos covalents presenten una elevada potència, adjudicant-lo a una prolongació de la duració d’acció en el organisme a dosis baixes. Són fàrmacs molt “nous”, per la qual cosa el món de la recerca està realitzant molt d’avanços per dissenyar aquest tipus de compostos TIC’s de manera més segura i amb menys efectes secundaris possibles. ADME (absorció, distribució, metabolisme i extracció) és un grup dins del departament de Preclínca. L’objectiu d’aquest grup és realitzar un cribratge exhaustiu, a nivell d’ADME, dels possibles fàrmacs, per passar-los a les següents fases farmacèutiques que pertoquen pel seu desenvolupament en la IF. Recollint els beneficis d’aquest fàrmacs covalents i tenint present la possible arribada d’algun projecte amb compost d’aquestes característiques al grup d’ADME, es va proposar un estudi amb 8 inhibidors covalents coneguts per realitzar la implantació d’un conjunt de protocols que poguessin determinar el grau de reactivitat d’aquests tipus de compostos. En aquest treball de fi de grau (TFG) és van plantejar i desenvolupar els possibles assajos per determinar quin tipus d’estudis eren els més òptims per mesurar la reactivitat dels TIC. Aquest treball ha proporcionat les dades necessàries mitjançant un anàlisis per UPLC acoblat a espectrometria de masses per escollir els millors mètodes de mesura de la reactivitat dels TIC, per poder desencadenar un cribratge minuciós per aquest tipus de compostos.

Targeted inhibitors covalent (TICs) are drugs with great potential in the pharmaceutical industry, due to their high selectivity and high affinity to the target. These types of covalent compounds have a high potency. Therefore, they are able to have a prolonged duration of action in the body at low doses. TICs are a novel type of drugs; thus, many research groups are making an effort to design TCIs that are safer and have less side effects. The ADME (Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion) group belongs to the Almirall’s preclinical department and aims to perform exhaustive screenings to select drug candidates that will be used in the following clinical phases for their pharmaceutical development. Considering the benefits of these covalent drugs and bearing in mind future ADME projects with compounds of these characteristics, 8 covalent compounds described in the literature were proposed to implement a set protocols that could determine their degree of reactivity. To carry out this final degree project, different assays were considered and developed to determine which type of studies were the most optimal for measuring the reactivity of TCIs. As a result of this work, the necessary data has been gathered to be able to measure the reactivity of TCIs by means of UPLC analysis coupled to mass spectrometry which allows a thorough screening for these types of compounds.