The effect of BRD4-NUT fusion on replication stress status of the NUT carcinoma

Abstract

El carcinoma NUT (NC) és un tipus de càncer humà rar i molt agressiu provocat per reordenacions genòmiques, que resulten en fusions entre el gen específic de testicles NUT i gens codificants per reguladors epigenètics, generalment BRD4. La proteïna de fusió BRD4-NUT genera megadominis d’histones acetilades, comportant un augment significatiu de la transcripció. L’agressivitat, diagnosi incorrecte i una mala resposta als tractaments convencionals estan associats amb la reduïda supervivència dels pacients de NC: al voltant de nou mesos des del diagnosi inicial. Tot i que s’ha aconseguit avançar en el coneixement de l’oncogènesi de NC, encara no es disposa d’una estratègia terapèutica efectiva pels pacients. Estudis previs en el laboratori hoste van mostrar que les cèl·lules NC eren sensibles a un conjunt d’inhibidors de ‘DNA damage response’ (DDRi) in vitro i in vivo. Donat que les proteïnes DDR són necessàries per resoldre l’estrès replicatiu (RS) trobat al càncer, hem tractat d’estudiar si la proteïna de fusió BRD4-NUT està associada amb RS a les cèl·lules NC. Els nostres estudis poden ajudar a entendre perquè les cèl·lules NC són sensibles a DDRi.

NUT carcinoma (NC) is a rare and highly aggressive human cancer type driven by genomic rearrangements, resulting in fusions between testis-specific gene NUT and genes encoding for epigenetic regulators, mostly BRD4. The fusion protein BRD4-NUT generates megadomains of acetylated histones, entailing a significant transcription increase. The aggressiveness, misdiagnosis, and poor response to conventional treatments are associated with dismal survival of NC patients: approximately nine months after the initial diagnosis. Although progress has been achieved in understanding NC oncogenesis, an effective therapeutic strategy for NC patients is still missing. Interestingly, previous work in the host laboratory showed that NC cells are sensitive to a set of DNA damage response inhibitors (DDRi) both in vitro and in vivo. Given that DDR proteins are required to resolve the replication stress (RS) found in cancer cells, we sought to study here whether BRD4-NUT fusion protein is associated with the RS in NC cells. Our results may help to understand why NC cells are sensitive to DDRi.