Study of activity and connectivity of the Superior Colliculus in pharmacological models of Schizophrenia

Abstract

Schizophrenia is a severe mental illness characterized by positive symptoms (hallucinations, delusions, aberrant thoughts), negative symptoms (depression, social isolation), and cognitive impairments, particularly in executive functions and working memory. Recent studies suggest that subcortical regions involved in sensory processing may also be affected in early stages of the disease. Specifically, the superior colliculus (SC)-pulvinar-amygdala circuit has been proposed as a potential contributor to visual processing deficits in schizophrenia. This study was aimed at investigating alterations in SC activity in animal models of schizophrenia induced by non-competitive antagonists of NMDA glutamate receptors (NMDARs), such as phencyclidine (PCP), dizocilpine (MK-801), or ketamine, via in-situ hybridization studies of c-fos gene, a surrogate marker of neuronal activity. Since we recently described that the behavioral motor syndrome induced by NMDA-R antagonists is dependent on GluN2C subunit, we extended the study of c-fos gene expression in GluN2C knockout (GluN2CKO) mice. Results showed a significant increase c-fos gene expression in the lateral part of the SC after MK-801 treatment. This effect was also observed after the administration of PCP and Ketamine, although it did not reach statistical significance. No main effects of genotype or sex were observed. Overall, we have identified, for the first time, that lateral SC activity is altered in animal models of schizophrenia. These results will have a follow up investigating lateral SC connectivity with the rest of the brain through fMRI studies and provide a better understanding of the neurobiological mechanisms underlying schizophrenia, which may open new diagnostic and treatment possibilities.

L'esquizofrènia és una malaltia mental greu caracteritzada per símptomes positius (al·lucinacions, deliris, pensaments aberrants), símptomes negatius (depressió, aïllament social) i deteriorament cognitiu, especialment en funcions executives i memòria de treball. Estudis recents suggereixen que les regions subcorticals involucrades en el processament sensorial també poden veure's afectades en les etapes primerenques de la malaltia. Específicament, s'ha proposat que el circuit format pel col·licle superior (SC), el nucli pulvinar i l'amígdala podria contribuir als dèficits en el processament visual en l'esquizofrènia. Aquest estudi va tenir com a objectiu investigar les alteracions en l'activitat del SC en models animals d'esquizofrènia induïts per antagonistes no competitius dels receptors NMDA de glutamat (NMDA-R), com fenciclidina (PCP), dizocilpina (MK-801) o ketamina, mitjançant estudis d'hibridació in situ del gen c-fos, com a marcador d'activitat neuronal. Donat que recentment hem descrit que el síndrome motor conductual induït per antagonistes NMDA-R depèn de la subunitat GluN2C, vam ampliar l'estudi de l'expressió del gen c-fos en ratolins deficients en GluN2C (GluN2CKO). Els resultats van mostrar un augment significatiu en l'expressió del gen c-fos en la part lateral del SC després del tractament amb MK-801. Aquest efecte també es va observar després de l'administració de PCP i ketamina, tot i que no va assolir significança estadística. No es van observar efectes principals del genotip ni del sexe. En general, hem identificat per primera vegada que l'activitat del SC lateral està alterada en models animals d'esquizofrènia. Aquests resultats seran ampliats amb estudis de ressonància magnètica funcional (fMRI) per investigar la connectivitat del SC lateral amb la resta del cervell, la qual cosa proporcionarà una millor comprensió dels mecanismes neurobiològics subjacents a la malaltia i pot obrir noves alternatives de diagnòstic i tractament de la mateixa.

La esquizofrenia es una enfermedad mental grave caracterizada por síntomas positivos (alucinaciones, delirios, pensamientos aberrantes), síntomas negativos (depresión, aislamiento social) y deterioro cognitivo, especialmente en funciones ejecutivas y memoria de trabajo. Estudios recientes sugieren que las regiones subcorticales involucradas en el procesamiento sensorial también pueden verse afectadas en las etapas tempranas de la enfermedad. Específicamente, se ha propuesto que el circuito formado por el colículo superior (SC), el núcleo pulvinar y la amígdala podría contribuir a los déficits en el procesamiento visual en la esquizofrenia. Este estudio tuvo como objetivo investigar las alteraciones en la actividad del SC en modelos animales de esquizofrenia inducidos por antagonistas no competitivos de los receptores de glutamato NMDA (NMDA-R), como fenciclidina (PCP), dizocilpina (MK-801) o ketamina, mediante estudios de hibridación in situ del gen c-fos, como marcador de actividad neuronal. Dado que recientemente hemos descrito que el síndrome motor conductual inducido por antagonistas de los receptores de NMDA depende de la subunidad GluN2C, extendimos el estudio de la expresión del gen c-fos en ratones deficientes en GluN2C (GluN2CKO). Los resultados mostraron un aumento significativo en la expresión del gen c-fos en la parte lateral del SC después del tratamiento con MK-801. Este efecto también se observó después de la administración de PCP y ketamina, aunque no alcanzó significancia estadística. No se observaron efectos principales del genotipo ni del sexo. En conclusión, hemos identificado por primera vez que la actividad del SC lateral se altera en modelos animales de esquizofrenia. Estos resultados se complementarán con estudios de resonancia magnética funcional (fMRI) para investigar la conectividad del SC lateral con el resto del cerebro, lo cual proporcionará una mejor comprensión de los mecanismos neurobiológicos subyacentes a la enfermedad y puede abrir nuevas alternativas de diagnóstico y tratamiento de la misma.